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惡性腫瘤是威脅兒童生命的主要疾病之一，成為兒童死亡的主要原因。在美國(guó)和歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家，惡性腫瘤僅次于意外事故，為兒童第二位常見死因。近年我國(guó)大城市惡性腫瘤病死率也上升為兒童第二位常見死因。

兒童惡性腫瘤主要集中在造血系統(tǒng)、中樞和交感神經(jīng)系統(tǒng)及間葉組織；多起源于胚胎殘留組織和中胚層，從未成熟的細(xì)胞發(fā)生，少見上皮來源的腫瘤。常見的腫瘤類型為急性白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、惡性淋巴瘤、骨和軟組織肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等。近40年來，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步及從事小兒腫瘤工作者的不懈努力，采用積極合理的綜合治療，約2／3的兒童惡性腫瘤可獲得治愈，兒童急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤治愈率可達(dá)70％～80％，大部分兒童實(shí)體腫瘤的5年生存率可超過60％，療效明顯優(yōu)于成人惡性腫瘤。本文主要與讀者分享兒童急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤診治研究進(jìn)展。

一、【急性淋巴細(xì)胞白血病】

難治復(fù)發(fā)B-ALL 硼替佐米＋VXLD 化療高度有效

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是兒童最常見的惡性腫瘤，位于兒童腫瘤發(fā)病率第一位。初診標(biāo)危和中危ALL 接受現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)方案化療，不需要行造血干細(xì)胞移植，5年無事件生存（EFS）率達(dá)80％～90％。高危ALL 采用強(qiáng)烈化療聯(lián)合異基因造血干細(xì)胞移植，5年生存率約50％。然而，復(fù)發(fā)和難治ALL盡管采用多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，完全緩解（CR）率不到40％，生存率較低，需要探討新的治療方法。

美國(guó)明尼蘇達(dá)兒童醫(yī)院Messinger 等在2011年美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上報(bào)告的研究顯示，硼替佐米聯(lián)合VXLD（長(zhǎng)春新堿＋多柔比星＋左旋門冬酰胺酶＋地塞米松）治療難治復(fù)發(fā)兒童B-ALL 獲得極好的療效，超過預(yù)期結(jié)果，研究提前中止（Blood。2012年5月31日在線版）。

該研究入組年齡1～21歲、骨髓原始細(xì)胞超過25％、經(jīng)過兩種或三種藥物聯(lián)合化療后復(fù)發(fā)或難治性ALL 患者。治療方案為硼替佐米1.3 mg／m2／d1、d4、d8、d11，并聯(lián)合應(yīng)用VXLD。

結(jié)果顯示，22例復(fù)發(fā)或難治性ALL 患者接受該聯(lián)合治療和療效分析。共有14例患者達(dá)到CR，2例達(dá)CRp（完全緩解，但血小板未恢復(fù)），總緩解率達(dá)73％（表1）。B 細(xì)胞ALL 患者療效最好，20例患者中，16例達(dá)CR 和CRp，總有效率80％，而2例T 細(xì)胞ALL 患者治療無效（0％）。3例患者（14％）死于細(xì)菌感染，1例患者（4.5％）違反了研究協(xié)議無法評(píng)價(jià)療效（N／E），2例患者（9％）中出現(xiàn)了嚴(yán)重的3級(jí)以上外周神經(jīng)毒性；1例患者出現(xiàn)了霉菌侵襲性竇道感染和眼眶感染，需要在治療1 4 d 后停止治療，但療效達(dá)C R p。由于3例患者（1 4％）死于細(xì)菌感染，萬古霉素、左氧氟沙星和伏立康唑或泊沙康唑在隨后的6例患者中進(jìn)行了預(yù)防用藥，以防止進(jìn)一步的嚴(yán)重致死性感染。

該研究表明，硼替佐米聯(lián)合VXL D 對(duì)多種藥物聯(lián)合治療后復(fù)發(fā)的B-ALL 患者非常有效，并且有效率是目前所有復(fù)發(fā)的ALL 臨床試驗(yàn)研究中最高的。預(yù)防性應(yīng)用抗生素或可有效降低感染死亡率。同時(shí)需進(jìn)一步評(píng)估硼替佐米聯(lián)合化療在復(fù)發(fā)和高危的B-ALL 患者中作用。

二、【惡性淋巴瘤】

1、霍奇金淋巴瘤降低治療強(qiáng)度獲益

CCG 5942長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，化療后完全緩解的兒童霍奇金淋巴瘤隨機(jī)接受低劑量侵犯野放療可提高無事件生存率，但不影響總生存率。

兒童霍奇金淋巴瘤主要治療方法是化療和（或）放療。采用目前標(biāo)準(zhǔn)治療，治愈率已達(dá)80％～90％。能否在目前療效基礎(chǔ)上，降低治療強(qiáng)度以進(jìn)一步減少遠(yuǎn)期副作用值得關(guān)注。

最近，美國(guó)兒童腫瘤研究組（COG）報(bào)道了一項(xiàng)兒童霍奇金淋巴瘤患者化療完全緩解后隨機(jī)分組接受放療或觀察的隨機(jī)臨床研究（CCG 5942），長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示化療后CR患者接受低劑量侵犯野放療可提高EFS 率，但不影響總生存（OS）率（J Clin Oncol。2012年5月29日在線版）。

該研究從1995年1月到1998年12月共入組826例患者，490例化療獲得CR 的患者隨機(jī)分入低劑量（15～25 Gy）侵犯野放療組或觀察組。EFS 和OS 從隨機(jī)入組的時(shí)間算起。

結(jié)果顯示，全組的10年EFS 和OS 分別是83.5％和92.5％。其中治療CR 后接受隨機(jī)分組的患者中，放療組和觀察組的10年EFS 分別是91.2％和82.9％（P＝0.004），10年OS 分別是97.1％和95.9％（P＝0.50）。巨大包塊、B 癥狀和結(jié)節(jié)性硬化型病理類型是EFS 的危險(xiǎn)因素。

中位隨訪7.7年，低劑量侵犯野放療可明顯提高患者的EFS，但未提高OS。復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性和放療的遠(yuǎn)期副作用對(duì)于個(gè)體化的患者需綜合考慮。從患者、疾病特點(diǎn)和化療早期反應(yīng)方面綜合考慮，將有助于確定哪些患者能從放療獲益。

2、晚期B-NHL 利妥昔單抗加入強(qiáng)烈化療方案可改善生存

美國(guó)COG 報(bào)告，利妥昔單抗聯(lián)合高強(qiáng)度化療可使晚期兒童青少年B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤獲益。

兒童伯基特淋巴瘤（BL）和彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）均是成熟B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），屬于高侵襲性惡性腫瘤，國(guó)際上采用相同的治療策略和方案，按危險(xiǎn)因素分層治療。按目前標(biāo)準(zhǔn)化療方案，早期患者5年無事件生存率為90％以上，晚期患者是70％～80％。這兩種類型淋巴瘤均高表達(dá)CD20，將靶向CD20單克隆抗體利妥昔單抗加入兒童晚期B-NHL 強(qiáng)烈化療方案中，能否進(jìn)一步改善晚期患者生存是醫(yī)生所關(guān)注的問題。

美國(guó)COG 在2011年12月ASH 年會(huì)和2012年6月美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上報(bào)道了利妥昔單抗聯(lián)合高強(qiáng)度化療治療晚期兒童B-NHL 的臨床研究，結(jié)果顯示與無利妥昔單抗的FAB／LMB／96方案相比，利妥昔單抗聯(lián)合高強(qiáng)度化療可使晚期兒童青少年B-NHL 獲益，特別是對(duì)中樞侵犯患者療效極好（ASH2011；ASCO 2012；J Clin Oncol。2012，30：suppl 9501）。

該研究對(duì)兒童初治Ⅲ／Ⅳ期或高危［骨髓和（或）中樞浸潤(rùn)］的B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤進(jìn)行前瞻性研究。采用拉布立酶預(yù)防腫瘤溶解，同時(shí)應(yīng)用改良FAB／LMB／96方案和利妥昔單抗聯(lián)合治療。化療前4～24 h用非堿性液體進(jìn)行水化，同時(shí)用拉布立酶（0.2 mg／kg），然后用COP 方案（環(huán)磷酰胺＋長(zhǎng)春新堿＋潑尼松）減瘤。利妥昔單抗每次375 mg／m2，加入FAB B4或C1方案，每個(gè)誘導(dǎo)療程用2次，每個(gè)鞏固療程用1次。

結(jié)果顯示，40例晚期成熟B-NHL 中，15例中樞侵犯，所有15例均為伯基特淋巴瘤。全組僅有5例死亡，其中2例毒性相關(guān)，3例腫瘤相關(guān)。Ⅲ／Ⅳ期患者和C 組患者（骨髓／中樞浸潤(rùn)）3年EFS 率分別是95％和89％。有趣的是，原發(fā)縱隔的4例患者中有2例復(fù)發(fā)，而19例LDH 小于正常值2倍的患者未見復(fù)發(fā)或毒性相關(guān)死亡。15例中樞侵犯患者14例生存，與無利妥昔單抗的FAB／LMB／96方案相比（表2），Ⅲ／Ⅳ期患者的3年EFS 分別為95％和84％，有中樞浸潤(rùn)患者的3年EFS 分別為93％和72％。此免疫治療加化療的方法對(duì)中樞受累的患者效果極好。